Przełącznik RNA pozwala lekom kontrolować produkcję białek w terapii genowej

Bioinżynierowie z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego opracowali przełącznik RNA, który pozwala lekom kontrolować produkcję białek terapeutycznych w komórkach. Technologia opisana w czasopiśmie Molecular Cell może sprawić, że terapie genowe staną się bezpieczniejsze i lepiej dostosowane do leczenia chorób przewlekłych. W badaniach przedklinicznych podejście to pomogło odwrócić otyłość i odkładanie się tłuszczu w wątrobie.

Czym są adaptamery i jak działają w terapii genowej

Terapie genowe działają poprzez dostarczanie instrukcji genetycznych, które nakazują komórkom wytwarzanie białka terapeutycznego. Problem polega jednak na tym, że po dostarczeniu tych instrukcji trudno kontrolować ilość produkowanego białka i czas jego wytwarzania. Niektóre białka są korzystne tylko w wąskim zakresie — zbyt mała dawka może nie wyleczyć choroby, natomiast zbyt duża lub długotrwała ekspozycja może powodować szkodliwe skutki uboczne.

Aby rozwiązać ten problem, naukowcy z laboratorium Prashanta Mali, profesora z Wydziału Bioinżynierii Shu Chien-Gene Lay w Jacobs School of Engineering, opracowali adaptamery (skrót od aptamerów modulowanych przez ADAR). Są to krótkie fragmenty RNA, które wykorzystują leki małocząsteczkowe do regulacji produkcji białek. Gdy lek wiąże się z adaptamerem, aktywuje naturalny proces komórkowy, który pozwala komórkom odczytać instrukcje genetyczne i wytworzyć pożądane białko.

Dawkowanie leku jako sposób regulacji produkcji białka

System adaptamerów oferuje sposób na aktywację produkcji białek, a także jej ograniczenie bez konieczności odstawiania terapii genowej. Ekspozycja na lek i jego stężenie mogą wpływać na siłę aktywacji przełącznika. Jednocześnie odstawienie leku aktywującego powoduje spadek produkcji białek. Daje to możliwość regulacji produkcji białek poprzez dawkowanie leków, choć konieczne są dalsze badania, aby ustalić, jak precyzyjnie można kontrolować poziom białka.

Terapia genowa sterowana lekiem mogłaby potencjalnie dać klinicystom możliwość dostosowywania leczenia do zmieniających się potrzeb pacjenta. Główny autor badania, Jack Bryant, doktorant bioinżynierii w grupie badawczej Mali, wyjaśnił: – Mogliby zwiększać dawkę leku do momentu osiągnięcia pożądanego efektu terapeutycznego, a następnie zmniejszać dawkę lub zaprzestać podawania leku pacjentowi, jeśli poziom białka stanie się zbyt wysoki, pojawią się skutki uboczne lub terapia genowa nie będzie już potrzebna -.

Badanie białka FGF21 w leczeniu choroby metabolicznej

Aby zademonstrować terapeutyczny potencjał tej technologii, zespół opracował adaptamery, które produkują białko o nazwie FGF21 — pomagające regulować metabolizm i wykazujące obiecujące działanie w leczeniu otyłości — za pomocą leku małocząsteczkowego, takiego jak tetracyklina lub doksycyklina. Chociaż FGF21 może sprzyjać utracie wagi i poprawiać zdrowie metaboliczne, nadmierna lub długotrwała ekspozycja na ten związek może przyczyniać się do utraty masy mięśniowej i zmniejszenia gęstości kości.

Badania przedkliniczne wykazały, że aktywacja produkcji FGF21 prowadzi do znacznej utraty wagi, poprawy regulacji poziomu cukru we krwi i niemal całkowitego odwrócenia procesu gromadzenia się tłuszczu w wątrobie. Kolejne kroki obejmują udoskonalenie systemu w celu umożliwienia stosowania terapii genowych dla mózgu, które można włączać i wyłączać zależnie od potrzeb, a także opracowanie bezpieczniejszych metod dostarczania cząsteczek wspomagających samodzielną naprawę tkanek.